Le GEMVI dans les congrès

La femme de 40 à 50 ans

Session du 14 mai 2011

Fertilité et désir de grossesse
Pr. Claude Hocké

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La grossesse reste possible chez la femme entre 40 et 50 ans mais la fertilité mensuelle baisse avec l'âge : de 24% à 25 ans, à 12% à 35 ans à 6% à 40 ans.

Dès 2004, Leridon avait montré que sur 100 femmes de plus de 40 ans, 57 femmes auront une grossesse dans les deux ans, 7 recourront à l'AMP et 36 resteront sans enfant (à titre de comparaison, avant 30 ans, 91 femmes auront un enfant dans les 4 ans, 3 auront recourt à l'AMP et 6 resteront sans enfant).

D'une autre manière, le groupe de travail de l'Eshre en 2005 montrait que le risque d'infertilité augmentait avec l'âge au mariage (63,5 % entre 40 et 44 ans versus 5,7 % entre 20 et 24 ans et 15 ,5 % entre 30 et 34 ans.

Les raisons du déclin de la fertilité sont multiples :
- les cellules germinales ne se reproduisent pas au cours de la vie,
- les follicules diminuent d'environ un millier par mois (attrition et utilisation),
- la qualité ovocytaire diminue,
- la fréquence des rapports diminue (on passe d'une fécondabilité de 37 % en cas de rapports journaliers à 33% en cas de rapports tous les deux jours à 15 % en cas de rapports hebdomadaires).

Ainsi, les naissances naturelles d'enfants de plus de 45 ans représentent seulement 0,2% des naissances (80% de ces grossesses surviennent chez de grandes multipares).


OPTIONS CONCEPTIONNELLES

Les différentes options conceptionnelles sont les suivantes :

- conception naturelle : on note, dans le Guinness Book, un accouchement à 57 ans et 120 jours ; cependant les taux de conception après 45 ans sont très bas et les taux de fausses-couches élevés (50 - 75%),

- fécondation in-vitro : une mauvaise réponse ovarienne est fréquente malgré les adaptations de protocoles et l'on retrouve dans les séries d'AMP après 40 ans des taux d'accouchements de 8 % entre 40 et 45 ans et inférieur à 3,5 % après 45 ans. Ainsi les taux cumulés de grossesses sont de 14,4 % à cinq cycles après 40 ans (avec un taux de fausses-couches de 29% à 40 ans et de 43-62,5 % après 42 ans),

- dons d'ovocytes : aux USA, 70% des cycles d'AMP après 46 ans sont des cycles donneurs, avec des taux de succès chez les femmes de plus de 40 ans en termes d'accouchements de 41,6 % en cas de dons versus 9,7 % en cas de tentatives homologues.
Ainsi le don d'ovocytes permet des taux cumulés de succès de plus de 80% à quatre cycles, meilleurs en transfert d'embryons frais.
Le facteur pronostic principal correspond essentiellement à l'âge de la donneuse. Il faut cependant noter une augmentation des complications obstétricales avec l'âge (38% des cas) (saignements, HTA, rupture prématurée des membranes, accouchements prématuré, diabète, retard de croissance) avec une augmentation des taux de césarienne et de la mortalité périnatale,

- cryopréservation ovarienne : elle ne s'envisage en France que pour des femmes de moins de 40 ans,

- option future : transplantation de vésicule séminale, vitrification ovocytaire, thérapie génique,…


EVALUATION DE LA RESERVE OVARIENNE

Il existe trois grands tests disponibles de la réserve ovarienne :

1. Tests hormonaux statiques :

- FSH (à doser à J2, J3 du cycle) lorsque le taux est inférieur à 15mUI/ml, la chance de concevoir est doublé par rapport à un taux supérieur. Le plus mauvais taux est responsable du pronostic,

- Estradiol (E2) : un taux supérieur à 80pg/ml est un facteur indépendant d'annulation et d'un faible taux de grossesse,

- Progestérone : l'élévation de la progestérone à J10 est un facteur pronostic négatif,

- AMH : il s'agit du marqueur le plus précocement atteint lors de l'altération ovarienne liée à l'âge.
Son dosage n'est pas dépendant du cycle et sa variabilité inter cycle est faible. Il s'agit donc d'un dosage de grande valeur.

- Inhibine B : un taux inférieur à 45g/ml est lié à une mauvaise réponse, à une augmentation des annulations, à une diminution des ovocytes et des taux de grossesses mais il existe un taux de faux positif élevé qui ne permet pas d'en faire un bon taux d'exclusion.

2. Tests morphologiques :

- Comptes échographiques des follicules antraux : il s'agit actuellement du test morphologique le plus utilisé. Il correspond à la mesure des follicules entre 2 et 5 mm à J2 du cycle ; il n'y a pas de grossesse lorsque que le compte est inférieur à 5. son intérêt est essentiellement pour des valeurs basses du compte. Il présente un problème de variabilité inter observateur.

- D'autres tests morphologiques ont été décrits (étude la vascularisation ovarienne par doppler, mesure du volume ovarien). Ces tests ne sont cependant pas utilisés en routine.


3. Tests dynamiques hormonaux :

- Ces différents tests ne sont plus utilisés, il s'agit du test au citrate de clomifène, du test à la FSH et du test à la GLRH. Le meilleur test dynamique reste la réponse aux gonadotrophines lors d'une stimulation pour une première fécondation in-vitro.


RELATION ENTRE AGE ET AMP

- Les techniques d'AMP (insémination ou fécondation in-vitro ont été toutes deux utilisées chez les femmes de plus de 40 ans).

En France, la plupart des centres arrêtent la prise en charge à 43 ans, la prise en charge des femmes plus âgées n'est retrouvée que dans 28 % des cas (15% des centres publiques et 36% des centres privées).

- Les résultats en insémination intra utérines :
Pour tous les auteurs, l'âge est responsable d'une baisse des résultats, d'une augmentation des taux de fausses-couches avec des taux faibles d'accouchements.
Ainsi, chez les patientes de plus de 40 ans, le taux de grossesse par cycle est évalué entre 4-18% avec un taux d'accouchement par cycle inférieur à 10% (1,4-8,5%).

- En ce qui concerne la fécondation in-vitro, il existe également une diminution des résultats avec l'âge avec en cas de grossesse, une diminution des grossesses multiples.
Ainsi, le pourcentage d'accouchement par ponction est de 10,3% à 40-41 ans et de 6,5% à 42-44 ans, le taux de fausses-couches passe de 30 % à 40-41 ans à 40% à 42-44 ans .

L'augmentation du nombre d'embryon réimplantés compense partiellement la chute des résultats.

Les séries anglo-saxonnes font état des résultats de fécondation in-vitro chez des patientes de plus de 45 ans. Ces résultats sont mauvais puisque les taux de grossesses rapportés sont de 2,8% e les taux d'accouchements de 0,7%. Il n'y a pas de succès rapportés après l'âge de 45 ans.

Dans ces populations, l'obtention de plus de 4 ovocytes est un facteur qui augmente statistiquement le taux de grossesse.

Lorsque l'on regarde les taux cumulatifs de grossesses ou d'accouchements après 4 cycles, les taux diminuent entre 40 et 43 ans (12% d'accouchements) et s'effondrent après 43 ans (2%).
Ainsi, il faudrait pour obtenir un accouchement dans cette série, 4 cycles à 38-39 ans et 5,5 cycles à 40-43 ans et 7,6 cycles après 43 ans.


GROSSESSE ET AGE

Les patientes enceintes après 40 ans ont également des particularités en termes de surcroit de risque fœtal et de surcroit de risques maternels.

Sur le plan fœtal, il existe une augmentation des risques de souffrances fœtales chroniques, de retard de croissance intra utérin, de mauvaise présentation, de diabète gestationnel.

Sur le plan maternel, il existe une augmentation de la pathologie cardiovasculaire, en particulier hypertensive et une augmentation importante des taux de césarienne.


En conclusion, la fertilité spontanée entre 40 et 50 ans diminue graduellement ; elle n'est cependant pas nulle d'où la nécessité d'offrir des possibilités de contraception satisfaisantes jusqu'à 50 ans.

Les bilans d'infertilité doivent être réalisés plus précocement après 35 ans (6 mois), cependant les techniques d'AMP ne permettent pas de compenser le déclin de fertilité et après 43 ans passent souvent par des programmes d'AMP avec tiers donneurs.

Le risque de pathologie maternelle ou fœtale lors d'une grossesse après 43 ans est globalement triplé.


Hormones et sein
Dr. Christine Rousset-Jablonski

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La période située entre l'âge de 40 et 50 ans chez la femme coïncide souvent avec celle de la périménopause.

L'utilisation d'une contraception sera nécessaire jusqu'à l'installation de la ménopause. L'insuffisance lutéale, avec hyperestrogénie relative peut favoriser l'apparition ou l'aggravation de mastodynies prémenstruelles, mais aussi de mastopathies bénignes. Ces modifications hormonales peuvent nécessiter l'utilisation de traitements hormonaux, notamment macroprogestatifs. Enfin, les patientes ménopausées avant l'âge de 50 ans peuvent être amenées à utiliser un THM dans cette tranche d'âge.


1. Contraception:
Chez les femmes de 40 à 50 ans, les contraceptions estroprogestatives sont à utiliser avec prudence et à éviter si possible compte tenu des risques vasculaires veineux et artériels dans cette tranche d'âge. A
insi, les contraceptions hormonales classiquement utilisés chez ces femmes sont plutôt les contraceptions microprogestatives, le DIU au Levonorgestrel, l'implant à l'étonogestrel, ou les macroprogestatifs.

1.1 DIU au Levonorgestrel
La question de l'augmentation du risque de cancer du sein par le DIU au Levonorgestrel reste encore débattue, et n'a pas été étudiée spécifiquement chez les femmes de 40 à 50 ans.
Une étude de cohorte Finlandaise avait comparé l'incidence de cancer du sein chez les utilisatrices de DIU au LNG à l'incidence de la population Finlandaise (extrapolée à partir du registre national du cancer), et n'avait pas retrouvé de différence significative entre les deux groupes.
Cependant, en raison de nombreuses limites méthodologiques, l'interprétation de cette étude restait prudente. Une étude cas-contrôle a ensuite été menée, en Finlande, à partir de l'ensemble des cas de cancer du sein invasif diagnostiqué en Finlande entre 1995 et 2007 chez des femmes ménopausées.

L'utilisation du DIU au LNG dans un contexte de THM était associée à un sur-risque de cancer du sein. Cependant, l'extrapolation de ces données aux femmes de 40 à 50 ans reste délicate.

1.2. Microprogestatifs
La plupart des études réalisées ne retrouvent pas de sur-risque de cancer du sein associé à la prise de microprogestatifs.
La méta-analyse d'Oxford, ré-analysant les données de 7 études, n'a pas retrouvé d'augmentation significative du risque, y compris chez les utilisatrices de plus de 4 ans.
Deux études de cohorte n'ont également pas trouvé de lien significatif entre microprogestatifs et risque de cancer du sein.
Cependant, compte tenu des faibles effectifs, les résultats de ces études sont à interpréter avec prudence.

1.3. Macroprogestatifs
L'utilisation des macroprogestatifs dans cette tranche d'âge a de nombreuses indications : prise en charge des symptômes liés à l'insuffisance lutéale, l'irrégularité menstruelle, les méno-métrorragies, la contraception…
De plus, sur la base des éléments impliquant un déséquilibre hormonal avec insuffisance en progestérone et hyper-estrogénie relative dans la genèse des mastopathies bénignes, l'utilisation des traitements progestatifs à dose antigonadotrope est fréquente en France.

Le Progestatif peut être prescrit :

- soit 10 à 12 jours par mois, l'indication pouvant être la régularisation des cycles, en l'absence de méno-métrorragies et de désir de contraception. L'impact mammaire de ce type de séquence thérapeutique est peu évalué.

- soit pendant 20 à 21 jours consécutifs (classiquement du 5e au 25e jour du cycle), ce qui permet de renforcer l'activité antigonadotrope et d'assurer ainsi un effet contraceptif.

Une étude de cohorte a été réalisée dans la fin des années 1970 (5) chez des femmes présentant des mastopathies bénignes ou des mastodynies, avec un suivi de 10 ans. L'utilisation de dérivés de la 19 nor-testosterone était significativement associée à une diminution du risque de cancer du sein. Cette diminution était d'autant plus importante que la durée d'utilisation était longue. L'utilisation des autres progestatifs n'était pas associée à une modification de risque de cancer du sein.

Les données de la cohorte E3N (6,7) a permis d'évaluer le risque de cancer du sein lié à la prise de ces traitements. L'utilisation de progestatifs en pré-ménopause après l'âge de 40 ans n'était pas dans l'ensemble, associé avec un sur-risque de cancer du sein, mais il existait un effet durée, avec une augmentation significative du risque de cancer du sein chez les femmes les ayant utilisés plus de 4,5 ans (RR: 1.44 ; IC 95% 1.03–2.00).
L'utilisation des macroprogestatifs était principalement associée à un sur-risque de cancer lobulaire.


2. THM Estro-progestatif

Peu de données concernent le risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un THM avant l'âge de 50 ans.
Une étude de cohorte Danoise (8) concernant 78 380 femmes dont plus de 78 000 étaient suivies dès l'âge de 40 ans. Dans le groupe des femmes de 40-44 ans et 45-49 ans, le risque de cancer du sein chez les femmes exposées au THM n'est pas différent de celui des femmes non exposées (RR=0,56 ; IC 95% 0,07-2,01 et RR=0,88 ; IC 95% 0,62-1,22, respectivement).
Cependant le faible nombre d'évènements, notamment dans la tranche d'âge 40-44 ans, rend l'interprétation de ces données délicate.

D'autres auteurs considèrent qu'il n'y a pas suffisamment de données permettant de penser qu'un THM donné chez une femme présentant une ménopause entre l'âge de 40 et 50 ans conférerait un sur-risque différent de celui d'une femme prenant ce traitement après l'âge de 50 ans. Une surveillance mammaire adaptée est recommandée, prenant en compte l'exposition au THM le cas échéant.


Conduite-à-tenir devant de stroubles du cycle et des symptômes climatériques chez la femme de 40 à 50 ans
Dr. Brigitte Letombe

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Cette période de péri-ménopause est sans doute la période la plus complexe à gérer de la vie génitale féminine.
Les phénomènes hormonaux qui la caractérisent vont d'une part être responsables de l'apparition de tout un cortège de symptômes très variables, plus ou moins invalidants selon les patientes, et d'autre part aussi aggraver, voire révéler, certaines pathologies gynécologiques œstrogèno-dépendantes.
C'est la compréhension des mécanismes qui sous-tendent ces bouleversements hormonaux qui permet de mieux appréhender la prise en charge des patientes symptomatiques. En outre, cette dernière doit également tenir compte du risque de grossesse, faible, mais encore possible.

Pour l'OMS, elle « débute lorsqu'apparaissent des signes cliniques et/ou biologiques qui annoncent la survenue de la ménopause ; elle se termine une année, au moins, après les dernières règles »
Pour Treloar, en se basant sur la survenue des premiers troubles du cycle, l'âge médian de survenue de la périménopause se situe à 45,5 ans.
Seules 5% des femmes entreraient en péri-ménopause avant 39 ans et 5% après 51 ans. La durée moyenne de la péri-ménopause serait de 3,8 ans avec des écarts très importants.

La péri-ménopause peut se décomposer en deux phases symptomatiques de durée variable :

1. Cycles menstruels d'abord réguliers, puis raccourcis avec syndrome d'hyper-œstrogénie prédominant :

Ce premier stade de la péri-ménopause correspond sur le plan physiopathologique à une altération des phénomènes de recrutement et de dominance folliculaires, caractérisée par une augmentation de la libération de FSH et notamment une élévation de son pic inter-cyclique. Ce phénomène a deux conséquences :

- La première est une maturation folliculaire accélérée et exagérée (phénomène de maturation multi-folliculaire dénommé également « syndrome d'hyperstimulation endogène des ovaires »), provoquant progressivement un raccourcissement du cycle menstruel aux dépends de la phase folliculaire.
Ce phénomène favorise la formation de kystes fonctionnels ovariens au cours de cette période.

- La seconde est une élévation de l'œstradiolémie en phases pré-ovulatoire et lutéale, liée avant tout au phénomène de maturation multifolliculaire, responsable d'un syndrome d'hyper-œstrogénie qui s'exprime cliniquement par un syndrome prémenstruel (SPM).
En outre, cette hyper-œstrogénie va favoriser l'apparition, voire aggraver, les pathologies gynécologiques œstrogèno-dépendantes : hyperplasie endométriale simple (sans atypies cellulaires), adénomyose, endométriose, fibromyomes utérins, mastopathies bénignes …

2. Présence de phases d'hypofonctionnement ovarien prédominantes et responsables d'un syndrome d'hypo-œstrogénie :

Ce dernier associe des bouffées vasomotrices, avec sueurs nocturnes, une sécheresse vaginale, pouvant s'accompagner de dyspareunies, des troubles de l'humeur d'intensité variable, des troubles du sommeil à type d'insomnie (en rapport ou non avec la survenue d'épisodes de bouffées vasomotrices), une baisse significative de la libido, des troubles génito-urinaires (recrudescence des cystites aiguës, incontinence urinaire d'effort, prolapsus…), mais également un début de déminéralisation osseuse dont les conséquences dépendront du capital osseux initial.

Il est également possible d'être confrontée à la présence de phases d'« hyperstimulation endogène » des ovaires responsables d'un SPM :
En effet, de façon aléatoire, un ou plusieurs follicules vont redevenir sensibles à la FSH, et échapperont ainsi au phénomène d'atrésie. Ainsi, une maturation pluri-folliculaire avec hyper-œstrogénie, voire éventuellement une ovulation, vont se produire.
Néanmoins, ces cycles ovulatoires vont devenir d'une part de plus en plus rares, et d'autre part de plus en plus courts en raison du caractère de plus en plus médiocre de la qualité des ovulations.

L'intrication et l'alternance de ces différents états hormonaux (irrégularité menstruelle et alternance de signes d'hyper-œstrogénie et d'hypo-œstrogénie), peuvent, chez certaines femmes, altérer considérablement la qualité de vie et rendent cette « période charnière » particulièrement difficile à gérer pour les cliniciens.


Problématique du syndrome métabolique en période péri-ménopausique :

Il est maintenant admis que la prévalence du syndrome métabolique dans la population générale augmente avec l'âge. Ainsi, la période de péri-ménopause est propice à son dépistage. La carence œstrogénique qui débute au cours de la péri-ménopause tardive a été évoquée comme étant un des éléments déterminants dans la survenue de ce syndrome.

Néanmoins, le profil de sécrétion des androgènes des patientes péri-ménopausiques semble également jouer un rôle majeur. Les données issues du suivi de la cohorte SWAN ont confirmé cette hypothèse : les femmes qui présentent un climat hormonal androgénique prédominant seraient plus à risque de développer un syndrome métabolique et donc d'aggraver leur profil de risque cardio-vasculaire.

En outre, les composantes clinico-biologiques du syndrome métabolique constituent pour certaines femmes des contre-indications absolues ou relatives à la prescription de la contraception œstroprogestative.

C'est pourquoi, son diagnostic constituera donc un élément clé dans le choix contraceptif chez une femme en période péri-ménopausique (contre indication absolue à tous les types de traitements œstroprogestatifs, choix entre une pilule contraceptive ou un traitement freinage-substitution, choix de la voie d'administration des œstrogènes, orientation vers une contraception intra-utérine ou vers une méthode non hormonale…).


I. Diagnostic de la péri-ménopause :

Il s'agit d'un diagnostic avant tout clinique, facile à évoquer devant l'association d'un raccourcissement des cycles menstruels ou d'une alternance de cycles longs et de cycles courts, avec un syndrome prémenstruel et/ou des signes de carence œstrogénique chez une patiente de plus de 40 ans.

Les dosages d'estradiol (E2) et FSH éminemment variables ne sont d'aucune utilité !

La chute du taux d'inhibine B sérique est pour certains auteurs un marqueur du vieillissement au cours de la péri-ménopause. Néanmoins, la grande variabilité de ce taux au cours du cycle rend l'interprétation délicate de son dosage et n'en fait donc pas un marqueur diagnostic formel.

Le dosage de l'hormone anti-müllerienne (AMH), est apparu depuis plusieurs années comme un nouveau marqueur de la réserve ovarienne et donc du vieillissement ovarien. Son dosage est fiable et la reproductibilité des résultats est bonne.

Il n'y a que dans un contexte d'infertilité que ces dosages, réalisés au 3ème jour du cycle et couplés à une échographie pelvienne, gardent leur indication pour dépister une insuffisance ovarienne.


i. Prise en charge de la péri-ménopause :

A l'évidence, les femmes asymptomatiques ne relèvent d'aucun traitement.
Un traitement ne sera proposé qu'aux femmes dont la péri-ménopause est symptomatique et qui en font la demande. Ce traitement devra tenir compte du terrain métabolique de la patiente et des éventuelles contre-indications aux traitements hormonaux.

I.1. Thérapeutiques hormonales :

I.1.1. Les progestatifs :
Ils sont indiqués dans la correction des troubles des règles, la protection de l'endomètre et la prise en charge de pathologies œstrogèno-dépendantes.
La séquence progestative consiste à prescrire un progestatif tel que la progestérone naturelle ou la dydrogestérone (rétroprogestérone) ou bien un prégnane (acétate de chlormadinone, acétate de cyprotérone, médrogestone) ou un nor-prégnane (acétate de nomegestrol, promegestone) :

- soit du 16ème au 25ème jour du cycle, pour simplement régulariser les cycles, en l'absence de méno-métrorragies et de désir de contraception ;

- soit pendant 13 à 15 jours consécutifs en commençant leur administration plus tôt dans le cycle lorsque les signes d'hyper-œstrogénie prédominent. L'inhibition de l'ovulation sera alors inconstante avec les progestatifs nor-prégnanes et prégnanes.

- soit pendant 20 à 21 jours consécutifs (classiquement du 5ème au 25ème jour du cycle) pour renforcer l'activité anti-gonadotrope des progestatifs nor-prégnanes et prégnanes et assurer ainsi un effet contraceptif.
La progestérone naturelle et la dydrogestérone n'ont pas une action antigonadotrope suffisante pour être prescrites dans cette indication.

Le principal inconvénient du traitement progestatif reste la tolérance cyclique moyenne (risque de métrorragies par atrophie endométriale), qui sera d'autant plus marquée que le pouvoir antigonadotrope (et donc hypœstrogéniant) du progestatif augmente. Par ailleurs, lorsque le freinage ovarien est trop important, des manifestations d'hypo-œstrogénie peuvent être observées.
Tant que persiste une sécrétion œstrogènique suffisante, une hémorragie de privation survient environ 3 jours après la fin de traitement.


I.1.2. Les associations œstroprogestatives :

- Le traitement « freinage - substitution » (TFS) :
Il s'agit d'un schéma d'administration spécifiquement français qui sera particulièrement indiqué au moment de la période dite « charnière » avec alternance de phases d'hyper-œstrogénie et d'hypo-œstrogénie.
Il consiste à administrer pendant 20 à 21 jours sur 28, un progestatif antigonadotrope de type prégnane ou nor-prégnane, pour freiner le fonctionnement ovarien et éviter ainsi les poussées d'hyper-œstrogénie, et d'y associer une substitution œstrogènique pour palier les manifestations d'hypo-œstrogénie .

- La contraception œstroprogestative :
En France, son utilisation au cours de cette période de la vie génitale n'est pas courante en raison des craintes, vis-à-vis de la tolérance métabolique et vasculaire de l'éthynil-estradiol (EE), réputée médiocre dans cette tranche d'âge.
L'instauration ou la poursuite d'une pilule œstroprogestative reste donc réservée dans cette situation à des patientes indemnes de tout facteur de risque vasculaire et en bonne santé.
Ils peuvent représenter néanmoins une alternative acceptable dans la prise en charge de la période périménopausique à toutes ses phases : efficacité contraceptive et réduction prouvée des différents symptômes.

. Les œstroprogestatifs faiblement dosés en EE (15 à 20 µg) :
Ils sont utilisés de préférence pour leur meilleure tolérance métabolique et cardio-vasculaire la dose de 20 µg d'EE semble suffisante pour contrôler d'éventuelles bouffées vasomotrices.

. Les œstroprogestatifs contenant de la drospirénone :
Ils semblent intéressants par leur efficacité dans l'amélioration de la symptomatologie du SPM. Leur utilisation en période périménopausique mériterait donc d'être évaluée plus précisément chez les femmes présentant des SPM particulièrement invalidants.

. Les pilules contenant des œstrogènes naturels (Qlaira®, Zoely®) :
Ils laissent supposer à une meilleure tolérance vasculaire et métabolique que les œstroprogestatifs contenant de l'EE particulièrement intéressante dans cette tranche d'âge, mais les données actuelles de la littérature sont bien sûr à ce jour, insuffisantes pour l'attester.

De nombreuses études ont montré un effet bénéfique sur la minéralisation osseuse des pilules œstroprogestatives en période péri-ménopausique. En effet, les femmes qui ont pris des œstroprogestatifs jusqu'à l'entrée en ménopause ont des valeurs de densité minérale osseuse significativement supérieures à celles n'ayant pris aucun traitement hormonal.

Ajoutons enfin qu'il a été prouvé que l'utilisation des œstroprogestatifs diminue les risques de cancers de l'ovaire, de l'endomètre et du colon, cancers dont l'incidence augmente avec l'âge.

Bien que s'affranchissant théoriquement de l'effet de premier passage hépatique de l'EE, il n'existe à l'heure actuelle aucun argument indiquant que les œstroprogestatifs anticonceptionnels administrés par voie extra-orale (patch cutané Evra® et anneau vaginal Nuvaring®), soient mieux tolérés sur les plans vasculaire et métabolique que ceux administrés par voie orale.

Tout comme pour le TFS, la surveillance cardio-vasculaire, métabolique et mammaire sera, à cet âge, particulièrement soigneuse.


Quand passer du TFS ou de la contraception œstroprogestative au THM ?

Habituellement sous TFS ou sous contraception œstroprogestative, la régularité des cycles est excellente et la symptomatologie clinique de la péri-ménopause est quasi-inexistante. Le diagnostic clinique de ménopause devient alors impossible.
Deux méthodes sont alors envisageables :

- soit le traitement œstroprogestatif est interrompu et il est prescrit un test au progestatif (administration d'un progestatif pendant 10 jours) jusqu'à ce que l'on obtienne une aménorrhée sur 3 mois consécutifs ; une méthode de contraception mécanique sera alors envisagée en attendant le diagnostic de certitude de ménopause ;

- soit il est possible de réaliser des dosages d'E2 et de FSH plasmatiques à la fin de la fenêtre thérapeutique, le jour de la reprise du traitement œstroprogestatif : une FSH très élevée et une œstradiolémie franchement basse permettra d'évoquer avec une forte probabilité le diagnostic de ménopause.


I.1.3. Le système intra-utérin au lévonorgestrel :

Ce système intra-utérin (SIU) délivre en continu pendant 5 années du lévonorgestrel dans la cavité utérine. Ce dispositif permet - outre son action contraceptive « périphérique » très efficace - une réduction de près de 96% de l'abondance du flux menstruel. Il s'agit donc d'une méthode tout à fait envisageable chez une patiente en période péri-ménopausique.
En cas d'apparition de signes d'hypo-œstrogénie, il est tout à fait possible de prescrire une séquence d'œstrogènes seuls, par voie percutanée ou orale, la « protection » vis-à-vis de l'hyperplasie endométriale étant assurée in situ par le lévonorgestrel, rappelons son indication dans de nombreux pays en période ménopausique (THM).

I.1.4. Les thérapeutiques hormonales « à éviter » :

Le recours à la contraception microprogestative, qu'il s'agisse des pilules en continu (Cerazette®, Microval®, Milligynon®) ou de l'implant sous cutané à l'étonogestrel (Nexplan®), risquent d'être particulièrement mal tolérée par beaucoup de femmes au cours cette période.
En effet, ces méthodes sont réputées comme favorisant la survenue de kystes ovariens fonctionnels et de signes d'hyper-œstrogénie (mastodynies, ballonnement abdominal par congestion pelvienne…).
L'injection intramusculaire trimestrielle de 150 mg d'acétate de dépo-médroxyprogestérone (Depoprovera®) est moins que jamais recommandée en période périménopausique.


I.2. Thérapeutiques non hormonales :

Elles seront indiquées en cas de contre-indications aux traitements hormonaux ou si la patiente refuse un tel traitement.
Il s'agit en fait de traitements purement symptomatiques.

I.2.1. Le syndrome prémenstruel :

Un déficit partiel de la transmission synaptique sérotoninergique de certains circuits neuronaux, induit ici par l'ensemble des bouleversements hormonaux de la péri-ménopause, semble jouer un rôle majeur dans la physiopathologie du SPM et expliquerait ainsi la symptomatologie psychique, mais également une partie des symptômes somatiques de ce syndrome.

De nombreux travaux ont démontré l'efficacité des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) dans la prise en charge des symptômes psychiques et somatiques du SPM en général, mais pas spécifiquement au cours de la péri-ménopause.

I.2.2. Les bouffées vasomotrices ou bouffées de chaleur :

La chute brutale des taux d'œstrogènes au cours des périodes d'hypoactivité ovarienne, va perturber certains systèmes neuronaux impliqués dans la régulation de la température corporelle.

Indépendamment des mesures hygiéno-diététiques (arrêt du tabac, limitation de la consommation d'alcool, de café …) et plutôt que d'autres molécules de nature non hormonales, qui ont montré une efficacité plus ou moins franche dans la prise en charge des bouffées vasomotrices (béta-alanine, véralipride, clonidine, alpha-méthyl-dopa), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) représentent un apport nouveau et intéressant (venlafaxine, escitalopram).

I.2.3. Les troubles psychiques :

Ils sont très variés (du trouble anxieux au syndrome dépressif) et nécessitent l'utilisation, lorsqu'ils altèrent réellement la qualité de vie de la patiente, de psychotropes (anxiolytiques et antidépresseurs).
Cette prescription se fera en tenant compte des antécédents psychiatriques personnels et familiaux de la patiente et si nécessaire en collaboration avec un psychiatre.

Plusieurs travaux indiquent que la période péri-ménopausique est une période à plus haut risque de développer un syndrome dépressif que la période ménopausique confirmée, et ce surtout lorsqu'il existe un antécédent personnel de dépression.
Ce sur-risque s'explique à la fois par les bouleversements hormonaux majeurs survenant au cours de cette période mais également par le contexte psycho-social inhérent à cette période « charnière » dans la vie d'une femme (changements de la situation professionnelle, modifications de la structure familiale avec le départ des enfants…).

Aucun facteur de risque cliniquement identifiable et permettant de dépister des femmes plus à risque de développer un syndrome dépressif au cours de cette période n'a actuellement été identifié.
Les antécédents personnels ou familiaux de syndrome dépressif sévère, eux-mêmes, n'ont pas été retenus comme des facteurs de risque significatifs de syndrome dépressif au cours de la péri-ménopause. Il semble donc opportun de rechercher systématiquement en consultation un syndrome dépressif chez toute femme en période péri-ménopausique.

I.2.4. La sécheresse vaginale :

Elle est en général source de dyspareunie superficielle ou d'intromission, qui rend les rapports sexuels pénibles. Il est possible d'utiliser des gels lubrifiants simples à base d'eau (gel Ky®, Prémicia®, Sensilube®, Taïdo®) ou plus élaborés (Replens® et Monasens®), voire des œstrogènes à action locale stricte, administrés par voie vaginale, sous la forme de crèmes ou d'ovules (Colpotrophine®, Trophigil®, Physiogyne®...) et dont le passage systémique est infime.


En conclusion, il parait clair que la prise en charge thérapeutique des femmes symptomatiques en période péri-ménopausique repose à la fois sur une connaissance approfondie des phénomènes hormonaux qui la sous-tendent, mais aussi sur une écoute attentive des patientes.

La prise en charge doit s'adapter à la grande variabilité des symptômes au cours de cette période.
La péri-ménopause représente le début du déclin de la fonction ovarienne et surtout l'approche inéluctable vers la ménopause, tant redoutée par les femmes. De plus, elle survient le plus souvent en même temps que de nombreux bouleversements familiaux et socioprofessionnels.
Ainsi tous ces éléments devront être pris en compte pour une prise en charge la plus globale possible, garante d'une entrée plus sereine dans la ménopause.
Pour les femmes symptomatiques, un traitement sera proposé, idéalement « sur mesure », en tenant compte des contre-indications éventuelles aux traitements hormonaux.


Claude Hocké (Bordeaux), Christine Rousset-Jablonski (Paris), Brigitte Letombe (Lille)
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Dernière mise à jour : 14-05-2011
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